生物樣品庫（Biobanks）是在最近30年內(nèi)興起的一項生物科技產(chǎn)業(yè)， 在2009年被時代雜志稱為影響世界的十大想法之一【1】。 生物樣品庫專注于各項生物醫(yī)學(xué)樣品的收集、儲存和共享，
對于現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的科研、診斷、治療方面，都有積極的推動作用。
和液體活檢這個井噴式的朝陽產(chǎn)業(yè)相比，
生物樣品庫起步更早但是發(fā)展平緩， 最近的統(tǒng)計表明， 即使在美國和歐洲這樣的生物樣品庫發(fā)達(dá)的地區(qū)， 生物樣品庫也是鮮為人知的專業(yè)概念， 在中國就更是不為人知了。
為此，我們在本期的《液體活檢通訊》里專門介紹一下生物樣品庫。
生物樣品庫和我們所積極關(guān)注的液體活檢，
是兩個相互獨立、相互作用的產(chǎn)業(yè)， 一方面液體活檢的樣品， 無論在檢測前或是檢測后，都有越發(fā)增加的需求需要進(jìn)入生物樣品庫， 生物樣品庫成為液體活檢的延伸。 另一方面，
生物樣品庫在生物標(biāo)記物和個體化醫(yī)療和等方面的進(jìn)步， 又推動了液體活檢在概念和實踐方面的進(jìn)展。 而生物樣品庫所面臨的挑戰(zhàn)， 無論是管理、經(jīng)濟(jì)、倫理、法律，還是其他方面，都直接或間接地影響到液體活檢行業(yè)。
生物樣品庫的概念和淵源
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的核心思想是循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine），又稱實證醫(yī)學(xué)，就是統(tǒng)一利用科學(xué)方法獲取證據(jù)，來確認(rèn)診斷和醫(yī)療的成效。循證醫(yī)學(xué)所追溯的這些證據(jù)，包括早期的病理學(xué)樣品為主的組織樣本，和近年來針對分子診斷技術(shù)的更為精細(xì)劃分的血細(xì)胞、核酸等樣本，構(gòu)成了循證醫(yī)學(xué)的基石。
我們這些在IVD行業(yè)的從業(yè)人員， 包括我們研發(fā)、推廣儀器、試劑盒耗材的同事們， 都是服務(wù)于醫(yī)學(xué)證據(jù)，依靠這些醫(yī)學(xué)證據(jù)來吃飯的。
而這些醫(yī)學(xué)證據(jù)的匯總， 就構(gòu)成了各類生物樣品庫【2-9】。
一般來說，生物樣品庫包含這些三類內(nèi)容:
第一類，實體部分， 是來自人體的生物學(xué)樣品；
第二類，來自第一類內(nèi)容的相關(guān)信息， 包括診斷和分析結(jié)果；
第三類，和前兩類內(nèi)容相關(guān)的倫理、法律信息。
其中的第一類， 即來自人體的生物學(xué)樣品， 是生物樣品庫的實體部分，
它包括全血、血漿、血清、紅細(xì)胞、白細(xì)胞、樣簽刮取物、DNA、RNA、蛋白質(zhì)、細(xì)胞系、尿液、腦脊髓液、關(guān)節(jié)潤滑液，羊水、血沉棕黃層、骨髓干細(xì)胞、組織樣品等。 在目前情況下，
儲存量最大、最常用的樣品是組織樣品， 就是固定包埋或者冷凍保存的的組織樣品。 這是組織活檢的產(chǎn)物， 傳統(tǒng)操作里這些組織也是要求保留的， 所以有著天然的存量。 在近年發(fā)展最快的應(yīng)該是血液樣品，
包括以上所提到的全血、血細(xì)胞和提取物， 這是液體活檢的產(chǎn)物。
生物樣品庫的現(xiàn)狀和種類
生物樣品庫的現(xiàn)狀可以這樣來概況：
多種門類， 亟待協(xié)調(diào)， 發(fā)展迅速， 面臨挑戰(zhàn)。 生物樣品部不是一家或者一種機構(gòu)，而是上百種機構(gòu)。
生物樣品庫的門類和形式是非常多樣化的。
從行政附屬上看， 生物樣品庫涵蓋了政府機構(gòu)、醫(yī)院、高校和研究所、私立公司創(chuàng)辦的樣品機構(gòu)。 從盈利角度看， 生物樣品庫有非盈利型和盈利型的， 從樣品覆蓋上看， 有覆蓋多個領(lǐng)域的綜合型和只覆蓋某個領(lǐng)域的專項型樣品庫。
根據(jù)最新的國際生物樣品庫目錄【9】， 生物樣品庫在北美和歐洲各有100家以上，
在亞洲有22家， 其中中國有三家。 這些都是正規(guī)的、門類齊全的綜合型生物樣品庫。
除了生物樣品庫本身，
還有為此服務(wù)的生物樣品庫中介公司（Biobank Brokers）, 這是機構(gòu)大多是商業(yè)公司，
利用生物樣品庫的信息共享渠道， 建立了自己的樣品目錄， 利用自己的渠道來推廣生物樣品庫的樣品， 中介有的也有自己的產(chǎn)品， 但是大多數(shù)沒有自己的產(chǎn)品。 可以肯定的是中介的目錄要遠(yuǎn)大于自己有的樣品。
這些中介在最近幾年內(nèi)在歐美迅速發(fā)展， 這個現(xiàn)象從商業(yè)角度說明了生物樣品庫有市場需求和盈利空間。
面臨挑戰(zhàn)，前景寬廣
生物樣品庫作為一個新的產(chǎn)業(yè)，
目前面臨著三大挑戰(zhàn)。
第一，
倫理和法律方面；
第二，
管理和規(guī)范；
第三，
運營、資金支持和可持續(xù)性。
在倫理和法律方面，
生物樣品庫引發(fā)了非常多的討論， 歸根結(jié)底這些討論聚焦在患者個體的私密信息保護(hù)、分享權(quán)以及這些信息和權(quán)力的轉(zhuǎn)讓和商業(yè)化處理上【10-17】。
隨著分子生物學(xué)的進(jìn)展、大規(guī)模測序技術(shù)和大數(shù)據(jù)技術(shù)的進(jìn)步， 這些問題可能引發(fā)激烈的辯論和不確定性。 在這個方面， 生物樣品庫的信息部分比它的實體部分更加引人關(guān)注。
在管理和規(guī)范方面，
因為生物樣品庫的門類繁多， 在各個不同的機構(gòu)、地區(qū)、國家、國際機構(gòu)里， 都有不同的操作和標(biāo)準(zhǔn)， 因此在管理方面的首要任務(wù)是協(xié)調(diào)各類標(biāo)準(zhǔn)以達(dá)成共識【18-24】。
在運營方面，各類生物樣品庫是否有足夠的資金支撐，是否可持續(xù)運營，
也是一大挑戰(zhàn)。 目前大部分的生物樣品庫所面向的市場是科研， 所以生物樣品庫基本上也是靠著科研基金來支撐， 還沒有做到自我造血和獨立存活， 也沒有進(jìn)入商業(yè)運營模式。
和液體活檢相輔相成
生物樣品庫的存在和發(fā)展，
顯著地推動了生物標(biāo)記物的開發(fā)和確認(rèn)， 繼而推動了以生物標(biāo)記物為基礎(chǔ)的癌癥檢測和治療的領(lǐng)域【25-33】。 癌癥的診療目前已經(jīng)進(jìn)入分子水平，
人們充分接受了這樣的醫(yī)學(xué)事實， 就是癌癥是上百種不同的病種的總和， 而每一種癌癥都有獨特的檢測方案， 這些檢測方案和特定的癌癥所呈現(xiàn)出的生物標(biāo)記為的組合是直接相關(guān)的。
雖然FDA迄今為止只批準(zhǔn)了少數(shù)的生物標(biāo)記物作為明確接受的癌癥診斷依據(jù)（比如EGFR突變來診斷非小細(xì)胞肺癌），
但是在科研領(lǐng)域有大量的生物標(biāo)記物及其組合， 已經(jīng)成為診斷各類癌癥的首選方法。
這些生物標(biāo)記物不是靜態(tài)存在，而是動態(tài)變化的，
不停地有新的生物標(biāo)記物被發(fā)現(xiàn)、評估和確認(rèn)， 這些發(fā)現(xiàn)、評估和確認(rèn)的過程， 是離不開生物樣品庫的推動的。 生物標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，可以是在基礎(chǔ)研究的實驗室內(nèi)， 一旦發(fā)現(xiàn)的過程完成了，
即進(jìn)入臨床確認(rèn)階段， 如果沒有生物樣品庫來提供大量的特定類型的癌癥樣品， 這個臨床確認(rèn)過程將通過招募患者來啟動臨床研究來完成， 那將是非常昂貴和漫長的。 所以說，生物樣品庫顯著地推動了生物標(biāo)記物的開發(fā)和確認(rèn)。
生物樣品庫的存在和發(fā)展，
也顯著地推動了個體化醫(yī)療的發(fā)展【34-44】。 癌癥的高突變性決定了癌癥的診斷和治療必將是在個體基礎(chǔ)上的， 個體化醫(yī)療的最合適的領(lǐng)域正是癌癥領(lǐng)域。
對于每一個患者， 腫瘤的發(fā)生、復(fù)發(fā)和消退的動態(tài)變化， 都應(yīng)該記錄在按， 每一次的取樣和儲存， 如果是血液樣品， 即是液體活檢操作。 這些液體活檢的樣品在完成檢測后，
不是要丟棄而是要進(jìn)入生物樣品庫， 成為這名患者的個體化診療的留樣。 這樣， 生物樣品庫成為了液體活檢的延伸， 也為專注于樣品采集和儲存的樣品專家們，提出了新的挑戰(zhàn)，
因為這時的樣品儲存有了更高的要求， 不再是穩(wěn)定幾天和幾星期， 而是穩(wěn)定幾年或更久。
通過生物標(biāo)記物和個體化診療這兩個概念，
生物樣品庫和液體活檢互相重疊， 互補促進(jìn)，相輔相成。
參考文獻(xiàn)
|
1
|
Park A et al. 10 ideas changing the world right
now. Time. 2009; 173(11).
|
|
2
|
Davey Smith G et al. Genetic epidemiology and
public health: hope, hype, and future prospects. Lancet. 2005 Oct
22-28;366(9495):1484-98.
|
|
3
|
Vaught J et al. The evolution of biobanking
best practices. Clin Chim Acta. 2012 Oct 9;413(19-20):1569-75.
|
|
4
|
Hallmans G et al. Best practices for
establishing a biobank. Methods Mol Biol. 2011;675:241-60.
|
|
5
|
Vaught J et al. Biobanking Comes of Age: The
Transition to Biospecimen Science. Annu Rev Pharmacol Toxicol.
2016;56:211-28.
|
|
6
|
Somiari SB et al. The Future of Biobanking: A
Conceptual Look at How Biobanks Can Respond to the Growing Human
Biospecimen Needs of Researchers. Adv Exp Med Biol. 2015;864:11-27.
|
|
7
|
Zisis K et al. Biobanking with Big Data: A Need
for Developing "Big Data Metrics". Biopreserv Biobank. 2016
Oct;14(5):450-451.
|
|
8
|
Sudlow C et al. UK biobank: an open access
resource for identifying the causes of a wide range of complex diseases of
middle and old age. PLoS Med. 2015 Mar 31;12(3):e1001779.
|
|
9
|
Online publication et al. Global Biobank
Directory, Tissue Banks and Biorepositories
http://specimencentral.com/biobank-directory/.
|
|
10
|
Vaz M et al. Ethical challenges in biobanking:
moving the agenda forward in India. Indian J Med Ethics. 2014 Apr
1;11(2):79-88.
|
|
11
|
Zika E et al. Sample, data use and protection
in biobanking in Europe: legal issues. Pharmacogenomics. 2008
Jun;9(6):773-81.
|
|
12
|
Bledsoe MJ et al. Ethical Legal and Social
Issues of Biobanking: Past, Present, and Future. Biopreserv Biobank. 2017
Apr;15(2):142-147.
|
|
13
|
Caulfield T et al. Genes, cells, and biobanks:
Yes, there's still a consent problem. PLoS Biol. 2017 Jul
25;15(7):e2002654.
|
|
14
|
Tassé AM1 et al. Biobanking and deceased
persons. Hum Genet. 2011 Sep;130(3):415-23.
|
|
15
|
De Clercq E1 et al. Returning Results in
Biobank Research: Global Trends and Solutions. Genet Test Mol Biomarkers.
2017 Mar;21(3):128-131.
|
|
16
|
Moodley K et al. "It's all about
trust": reflections of researchers on the complexity and controversy
surrounding biobanking in South Africa. BMC Med Ethics. 2016 Oct 10;17(1):57.
|
|
17
|
Hartlev M et al. Genomic Databases and Biobanks
in Denmark. J Law Med Ethics. 2015 .
|
|
18
|
NCI Best Practices for Biospecimen
Resources.
https://biospecimens.cancer.gov/bestpractices/2016-NCIBestPractices.pdf.
|
|
19
|
Biorepositories and Biospecimen Research Branch
at national Cancer institute.
https://biospecimens.cancer.gov/default.asp.
|
|
20
|
OECD et al. Guildlines on human biobanks and
genetic research databases.
https://www.oecd.org/sti/biotech/44054609.pdf.
|
|
21
|
Staunton C et al. Challenges in biobank
governance in Sub-Saharan Africa. BMC Med Ethics. 2013 Sep 11;14:35.
|
|
22
|
Wei BR et al. Digital pathology and image
analysis augment biospecimen annotation and biobank quality assurance
harmonization. Clin Biochem. 2014
Mar;47(4-5):274-9.
|
|
23
|
Peakman T et al. Current standards for the
storage of human samples in biobanks. Genome Med. 2010 Oct 5;2(10):72.
|
|
24
|
Adishesh M et al. Harmonisation of biobanking
standards in endometrial cancer research. Br J Cancer. 2017 Aug
8;117(4):485-493.
|
|
25
|
Kang HJ et al. Identification of clinical
biomarkers for pre-analytical quality control of blood samples. Biopreserv
Biobank. 2013 Apr;11(2):94-100.
|
|
26
|
Kalia M et al. Biomarkers for personalized
oncology: recent advances and future challenges. Metabolism. 2015 Mar;64(3
Suppl 1):S16-21.
|
|
27
|
Kenner BJ et al. Early Detection of Pancreatic
Cancer: The Role of Industry in the Development of Biomarkers. Pancreas.
2017 Sep 26. doi: 10.1097 (Epub).
|
|
28
|
Berger KN et al. PD-1 pathway and its clinical
application: A 20year journey after discovery of the complete human PD-1
gene. Gene. 2017 Sep 23. pii: S0378-1119(17)30782-5.
|
|
29
|
D'Oronzo S et al. The role of biomarkers in the
management of bone-homing malignancies. J Bone Oncol. 2017 Sep 11;9:1-9.
|
|
30
|
Jung K et al. Comparison of 10 serum bone
turnover markers in prostate carcinoma patients with bone metastatic
spread: diagnostic and prognostic implications. Int J Cancer. 2004 Sep
20;111(5):783-91.
|
|
31
|
Bhargava A et al. Epigenetic biomarkers for
risk assessment of particulate matter associated lung cancer. Curr Drug
Targets. 2017 Sep 10 (Epub).
|
|
32
|
Chang L et al. Microsatellite Instability: A
Predictive Biomarker for Cancer Immunotherapy. Appl Immunohistochem Mol
Morphol. 2017 Sep 4 (Epub).
|
|
33
|
Schrohl AS et al. Banking of biological fluids
for studies of disease-associated protein biomarkers. Mol Cell Proteomics.
2008 Oct;7(10):2061-6.
|
|
34
|
Kinkorová J et al. Biobanks in the era of
personalized medicine: objectives, challenges, and innovation: Overview.
EPMA J. 2016 Feb 22;7:4.
|
|
35
|
Liu A et al. Biobanking for Personalized
Medicine. Adv Exp Med Biol. 2015;864:55-68.
|
|
36
|
Liu A et al. Developing an institutional cancer
biorepository for personalized medicine. Clin Biochem. 2014
Mar;47(4-5):293-9.
|
|
37
|
Betsou F et al. Human biospecimen research:
experimental protocol and quality control tools. Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev. 2009 Apr;18(4):1017-25.
|
|
38
|
Sun S et al. Patient-derived xenograft platform
of OSCC: a renewable human bio-bank for preclinical cancer research and a
new co-clinical model for treatment optimization. Front Med. 2016
Mar;10(1):104-10.
|
|
39
|
Riondino S et al. Ensuring Sample Quality for
Biomarker Discovery Studies - Use of ICT Tools to Trace Biosample
Life-cycle. Cancer Genomics Proteomics. 2015 Nov-Dec;12(6):291-9.
|
|
40
|
Almasi M et al. Biobanking - the First Step to
Successful Liquid Biopsy Experiments. Klin Onkol. 2017
Summer;30(Supplementum2):9-12.
|
|
41
|
Lee S et al. Prognostic Significance of
Host-related Biomarkers for Survival in Patients with Advanced Non-Small
Cell Lung Cancer. J Cancer. 2017 Aug 25;8(15):2974-2983.
|
|
42
|
Basik M et al. Biopsies: next-generation
biospecimens for tailoring therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Aug;10(8):437-50.
|
|
43
|
Cervo S et al. Cost-effective organization of
an institutional human cancer biobank in a clinical setting: CRO-Biobank
experience toward harmonization. Int J Biol Markers. 2015 May
26;30(2):e243-51.
|
|
44
|
Bins S et al. Implementation of a Multicenter
Biobanking Collaboration for Next-Generation Sequencing-Based Biomarker
Discovery Based on Fresh Frozen Pretreatment Tumor Tissue Biopsies.
Oncologist. 2017 Jan;22(1):33-40.
|
|
|
