導(dǎo)讀： 本期的文獻(xiàn)通譯是一篇關(guān)于生物樣品庫的專業(yè)文章。 生物樣品庫對(duì)現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展， 尤其是生物標(biāo)記物的開發(fā)和確認(rèn)， 對(duì)于個(gè)體化醫(yī)療的推廣， 以及對(duì)于我們所關(guān)注的液體活檢領(lǐng)域的發(fā)展， 都起到了越來越多的支撐作用。 但是生物樣品庫也面臨著瓶頸， 最顯著的就是生物樣品庫種類繁多， 標(biāo)準(zhǔn)混亂。 本文闡述了建立生物樣品庫的過程， 它從方法學(xué)開始， 針對(duì)一個(gè)專一的癌癥病種，通過文獻(xiàn)、咨詢、協(xié)商和統(tǒng)計(jì)分析， 明確提出了采集樣品和數(shù)據(jù)的若干工具， 并參照地區(qū)、國家和國際的標(biāo)準(zhǔn)， 對(duì)新建的生物樣品庫的標(biāo)準(zhǔn)作出harmonisation， 就是協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)以達(dá)共識(shí)。 生物樣品庫的規(guī)范化， 必然將其推向獨(dú)立發(fā)展的學(xué)科和業(yè)務(wù)領(lǐng)域， 值得陽普這樣的樣品專家的關(guān)注和跟蹤。 

原文出處

British Journal of Cancer (2017) 117, 485-493

作者

M Adishesh^1,2, A Fyson², S B DeCruze¹, J Kirwan¹, ENITEC Consortium, H M J Werner^3,4 and D K Hapangama*^,1,2

作者信息

Liverpool Women’s Hospital NHS Foundation Trust, Crown Street, Liverpool L8 7SS, UK; Department of Women’s and Children’s Health, Institute of Translational Medicine, University of Liverpool, Liverpool Women’s Hospital, Crown Street, Liverpool L8 7SS, UK; ³Department of Obstetrics and Gynaecology, Haukeland University Hospital, Jonas Liesvei 70, 50503 Bergen, Norway and 4Department of Clinical Science, University of Bergen, Bergen 5021, Norway

摘要

背景：子宮內(nèi)膜癌是最常見的婦科癌癥，預(yù)計(jì)其發(fā)病率到2025年將上升50-100%，相關(guān)死亡率也將相應(yīng)增加。生物學(xué)樣本的收集、處理和儲(chǔ)存過程中的是否一致會(huì)影響到科學(xué)數(shù)據(jù)的普遍性。本旨在協(xié)調(diào)與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的生物樣本以及臨床數(shù)據(jù)的收集，并制定收集、處理和儲(chǔ)存子宮內(nèi)膜癌生物樣本的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。

方法：我們?cè)O(shè)計(jì)了通過三個(gè)共識(shí)輪次進(jìn)行評(píng)估和修訂的研究工具，以獲得地方/區(qū)域、國家和歐洲的共識(shí)。修改的最終工具被傳播給代表子宮內(nèi)膜癌研究的所有利益相關(guān)者的小組（n = 40），以達(dá)成共識(shí)。

結(jié)果：最終的共識(shí)表明與最小的手術(shù)和患者數(shù)據(jù)收集工具的一致同意。另外還有其他標(biāo)準(zhǔn)工具的高度一致意見。

結(jié)論：我們?cè)谶@里介紹了所有子宮內(nèi)膜癌研究人員可以免費(fèi)使用的工具的最終版本。我們認(rèn)為，這些工具將促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌研究的快速進(jìn)展，無論是在未來的合作還是大規(guī)模的多中心研究中。

背景介紹 

子宮內(nèi)膜癌（EC）是發(fā)達(dá)國家女性生殖道最常見的癌癥，是乳腺癌、肺癌和結(jié)腸直腸癌后女性第四大常見癌癥（Ferlay等，2015）。在2014年，英國每天至少有6名婦女死于子宮內(nèi)膜癌，同時(shí)有21名婦女被診斷患有子宮內(nèi)膜癌。歐共體每年有9022例新發(fā)病例和2166例死亡病例（CRUK）。 EC的發(fā)病率迅速增加，預(yù)計(jì)到2025年將增加50-100％（Lindemann等，2010）。這種發(fā)病率的上升令人震驚，特別是由于死亡率相應(yīng)上升（CRUK）。因此迫切需要更多地努力尋找新的預(yù)防，診斷，預(yù)后和治療目標(biāo)，以降低與歐共體相關(guān)的高死亡率和發(fā)病率。傳統(tǒng)上，使用基于福爾馬林固定石蠟包埋組織的免疫組織化學(xué)，僅允許同時(shí)研究有限數(shù)量的蛋白質(zhì)。雖然其他細(xì)胞系和動(dòng)物研究已被應(yīng)用于歐共體研究， 但是這些很少提供體內(nèi)人體環(huán)境的完美模擬。因此，收集廣泛的不同患者標(biāo)本（包括例如新鮮的冷凍組織，尿液，血液或唾液）的生物庫在為臨床相關(guān)科學(xué)發(fā)現(xiàn)提供有價(jià)值的患者材料方面起著至關(guān)重要的作用，也有助于快速翻譯基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)臨床實(shí)踐。

通過其特殊性質(zhì)，存儲(chǔ)在生物樣本中的患者材料使研究EC的多個(gè)方面成為可能。隨著基因組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)，表觀基因組學(xué)和代謝組學(xué)等新技術(shù)平臺(tái)的出現(xiàn)，這些技術(shù)平臺(tái)可以統(tǒng)一并同時(shí)應(yīng)用于相同的患者樣本，以獲得最大限度的信息，這一點(diǎn)至關(guān)重要。預(yù)期這種全面的方法將大大減少新的基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)以新的治療方式接觸患者所花費(fèi)的時(shí)間，并允許患者捐贈(zèng)的樣品被充分利用。

生物樣本庫所產(chǎn)生的數(shù)據(jù)的內(nèi)部和外部的有效性取決于其質(zhì)量，這顯然取決于嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)在收集生物樣本和患者特征方面的使用。與收集，處理，存儲(chǔ)不同生物樣本和伴隨的表型和人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)相關(guān)的變化使得極其難以推斷或合并來自不同研究的數(shù)據(jù)（Tworoger和Hankinson，2006; Ransohoff和Gourlay，2010）。國家癌癥研究所（NCI）認(rèn)為缺乏質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和統(tǒng)一性是癌癥研究的障礙（NCI最佳實(shí)踐，2011年生物世界資源）。標(biāo)本和數(shù)據(jù)收集中的不規(guī)則性和不相似性所引起的不可逆轉(zhuǎn)的偏見得到許多人的認(rèn)可，許多國際組織和機(jī)構(gòu)正在努力克服這一點(diǎn)（Morente等人，2007年;國際生物與環(huán)境儲(chǔ)存學(xué)會(huì)，2008年; Yuille等，2008; Vaught and Lockhart，2012）。

鼓勵(lì)優(yōu)化可用于癌癥研究的資源的生物樣品庫NCI最佳實(shí)踐指南（NCI Best Practices for Biospecimen Resources，2011年，2016年）廣泛提及與捐贈(zèng)者或樣本收集/處理相關(guān)的預(yù)分析變量的有限列表。從而有效提高了涉及生物樣本的研究的整體意識(shí)和質(zhì)量。

雖然這是一個(gè)重要的開始，但許多參數(shù)和變量，包括生物樣本和臨床數(shù)據(jù)的選擇，都是癌癥型特異性的。因此，普遍的生物網(wǎng)路化標(biāo)準(zhǔn)不一定適用于每種癌癥類型，并且應(yīng)適應(yīng)于每種特定疾病。癌癥基因組圖譜（Kandoth et al，2013）強(qiáng)調(diào)了癌癥特異性協(xié)調(diào)生物樣品庫業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的重要性，該基因組圖譜現(xiàn)在包含超過532個(gè)具有RNA測(cè)序，拷貝數(shù)變異，蛋白質(zhì)組學(xué)，突變和微陣列數(shù)據(jù)的ECO樣品。然而，這些樣本和數(shù)據(jù)集中大部分的臨床數(shù)據(jù)非常有限，嚴(yán)重影響了研究人員繪制臨床適用信息的能力。

因此，EC特異性標(biāo)準(zhǔn)化采集具有獨(dú)特和相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)集的生物樣本是改善未來EC研究的根本未滿足的需求。我們相信，這將有助于未來對(duì)EC的大規(guī)模國際合作研究，這可能導(dǎo)致改進(jìn)的生物標(biāo)志物和靶標(biāo)治療發(fā)現(xiàn)。子宮內(nèi)膜異位癥 - 世界子宮內(nèi)膜異位癥研究基金會(huì)子宮內(nèi)膜異位癥和生物樣品庫協(xié)調(diào)項(xiàng)目和卵巢癌研究計(jì)劃（Wiegand et al，2010; Heravi-Moussavi et al，2012; Fassbender et al， 2014; Rahmioglu等，2014; Vitonis等，2014）。

有了這個(gè)背景，我們開始了研究（Harmanization of biobAnking Standards in Endometrial caNcer research -  HASTEN），以達(dá)成EC研究人員的共識(shí);規(guī)范所有相關(guān)生物樣本的收集，處理和儲(chǔ)存;以及通過與患者，外科醫(yī)生/醫(yī)師/病理學(xué)家和生物工程人員的共同努力進(jìn)行EC研究的隨附臨床數(shù)據(jù)。我們旨在制定標(biāo)準(zhǔn)：標(biāo)準(zhǔn)操作程序工具，最小和標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)集將定期更新，并普遍適用于EC的未來研究人員。

材料和方法

        流程圖總結(jié)了用于設(shè)計(jì)HASTEN中最終工具的方法（圖1）。我們使用修改后的德爾福系統(tǒng)來分析和確認(rèn)最終的共識(shí)。

我們的生成初始工具的過程起始于文獻(xiàn)檢索。我們使用關(guān)鍵詞“子宮內(nèi)膜癌”，“危險(xiǎn)因素”，“介紹年齡”，“平等”，“絕經(jīng)狀態(tài)”，“二甲雙胍”，“孕激素或曼月樂”，“激素替代療法” '多囊卵巢綜合征'，'他莫昔芬'，'腸癌'，'結(jié)腸直腸癌'，'乳腺癌'，'糖尿病'，'高血壓'，'種族'，'人體測(cè)評(píng)'，'吸煙' “子宮內(nèi)膜”，“血液或血漿或血清”，“唾液”，“尿”，“子宮內(nèi)膜液”，“腹膜液”，“生物樣品庫最佳實(shí)踐”組織病理學(xué)標(biāo)志物，“結(jié)果” '，“組織，血液和體液的實(shí)驗(yàn)室處理程序”，“生物分類標(biāo)準(zhǔn)”，“收集組織、液體、血液、唾液、尿液的SOP”，用以上的關(guān)鍵詞搜索了Scopus，Discover和PubMed數(shù)據(jù)庫。文獻(xiàn)搜索僅限于過去10年發(fā)表的研究。在初步搜索中確定的3464篇論文中，根據(jù)以下納入標(biāo)準(zhǔn)，選擇了413篇文章進(jìn)行進(jìn)一步的詳細(xì)審查：

（1）調(diào)查上述因素如何影響個(gè)人發(fā)展EC風(fēng)險(xiǎn)的論文。

（2）提出標(biāo)準(zhǔn)操作程序（SOP）或收集，儲(chǔ)存和加工不同組織或液體的最佳做法的出版物。

（3）只有英文的論文。

（4）可通過所有可用資源向作者提供論文（例如，利物浦婦女醫(yī)院（LWH），利物浦大學(xué)，英國醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)或皇家婦產(chǎn)科學(xué)院的在線資源或圖書館設(shè)施。

我們進(jìn)一步對(duì)這些選定論文中引用的相關(guān)手稿進(jìn)行手動(dòng)搜索，并從大型生物解毒劑中進(jìn)行相關(guān)指導(dǎo)。

工具的進(jìn)一步開發(fā)

首次當(dāng)?shù)刈稍儭＠锲值漠?dāng)?shù)貓F(tuán)隊(duì)由四名外科婦科腫瘤學(xué)小組成員組成，四名麥克米倫臨床癌癥護(hù)士專家，兩名對(duì)EC研究感興趣的臨床學(xué)者，兩名病理學(xué)家，兩名生物工作人員和一名醫(yī)學(xué)生，開發(fā)出三種形式患者數(shù)據(jù)收集工具，手術(shù)數(shù)據(jù)收集工具，生物樣本表格）和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)程序。這些形式和SOP基于：（a）文獻(xiàn)搜索中收集的信息; （b）由

考慮到LWH /利物浦大學(xué)生物庫中已經(jīng)使用的形式，用于收集EC研究中的生物樣本和數(shù)據(jù)。利物浦婦女醫(yī)院是婦科癌癥的高等轉(zhuǎn)診區(qū)域癌癥中心，是柴郡和默西塞德戰(zhàn)略臨床網(wǎng)絡(luò)的一部分，為240萬人口提供服務(wù)。默西塞德郡和柴郡癌癥網(wǎng)絡(luò)的EC年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率為18.3 / 10萬女性成員（NCIN，2013; Gynae Clinical Network Constitution，2014-2015）。 （c）由國立衛(wèi)生研究院，人子宮內(nèi)膜組織和DNA銀行開發(fā)的用于收集，運(yùn)輸和儲(chǔ)存子宮內(nèi)膜組織和進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢或子宮切除術(shù)的非惡性指征的女性血液樣本的標(biāo)準(zhǔn)操作程序（Sheldon等，2011）。 （d）英國生物庫公布的收集尿液和血液樣本的樣品處理和儲(chǔ)存方案（Elliott等，2008）。英國生物樣品庫是維康信托，醫(yī)學(xué)研究理事會(huì)，衛(wèi)生部，蘇格蘭政府和西北地區(qū)發(fā)展局成立的國家和國際重要衛(wèi)生資源。

其主要目的是改善癌癥，心臟病，中風(fēng)，糖尿病，關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松癥，癡呆等許多疾病的預(yù)防，診斷和治療。

二次區(qū)域/國家磋商。上述三種形式的修改版本和上述SOP在聯(lián)合王國參與歐共體研究的三個(gè)區(qū)域和八個(gè)國家研究中心之間傳播，形式修訂整合了其反饋，結(jié)果是兩種不同的工具，一種是最小的和一種開發(fā)了標(biāo)準(zhǔn)工具。這種務(wù)實(shí)和包容性的方法為考慮可用資源收集最小或理想的“標(biāo)準(zhǔn)”數(shù)據(jù)集提供了指導(dǎo)。

第三次歐洲咨詢。然后將修改后的表格分發(fā)給所有堅(jiān)持歐洲子宮內(nèi)膜癌個(gè)性化治療網(wǎng)絡(luò)（ENITEC）的研究人員，并根據(jù)收到的反饋進(jìn)一步修訂。修訂的工具在2016年6月的年度ENITEC面對(duì)面會(huì)議上提出，最小形式得到所有47名與會(huì)者的一致通過。對(duì)標(biāo)準(zhǔn)工具進(jìn)行了一些進(jìn)一步修改，并作了相應(yīng)修訂，修訂后的表格重新填補(bǔ)了所有參加第1-3次磋商的情況，得到最后的批準(zhǔn)。

達(dá)成共識(shí)。 共識(shí)一代修改后的Delphi系統(tǒng)被用于對(duì)最終的修改工具產(chǎn)生共識(shí)。為此，將這些表格傳播給代表所有前幾輪所有利益相關(guān)者的一組選定小組成員，包括患者，

婦科腫瘤學(xué)家，研究人員，病理學(xué)家和生物工作人員，從咨詢參與者（n = 40）隨機(jī)選擇使用記錄他們的協(xié)議的評(píng)分表評(píng)估和評(píng)分工具。

統(tǒng)計(jì)分析。使用修改的德爾菲技術(shù)對(duì)共識(shí)進(jìn)行了量化，我們已經(jīng)報(bào)告了中位數(shù)為四分位數(shù)范圍，并且還有Likert量表的每個(gè)類別的百分比。使用了九分李克特量表，除了患者數(shù)據(jù)工具，其量表減少到五點(diǎn)，以減少患者的復(fù)雜性。

結(jié)果

本研究的最終工具是ECPD收集工具。我們?cè)O(shè)計(jì)了一種耐心友好的數(shù)據(jù)收集工具（EC患者數(shù)據(jù)（ECPD））來捕獲與EC研究直接相關(guān)的許多重要人口統(tǒng)計(jì)學(xué)變量，只能由患者自己準(zhǔn)確回憶。例如，現(xiàn)有的文獻(xiàn)表明420 kg與EC增加風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)的成人體重增加（Friedenreich et al。，2007）和這種信息不可能直接從患者身上獲得。 EC的許多其他危險(xiǎn)因素，如介紹年齡，絕經(jīng)后狀態(tài)，多囊性卵巢疾?。‵earnley等，2010），無效性（Schonfeld等，2013），月經(jīng)初潮（Gong等，2015），家庭遺傳性疾病綜合征性癌癥的歷史（Boilesen等人，2008），過去的疾病綜合征相關(guān)癌癥病史，糖尿病等醫(yī)學(xué)病癥（Friberg等，2007），先前使用他莫昔芬（Bergman等，2000），激素替代療法使用（Beral等人，2005年）和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣已被納入該工具。目前還有一些其他因素與目前的EC（如Lindemann等人，2008）沒有任何聯(lián)系，因?yàn)樗麄冊(cè)诮窈蟮难芯恐锌隙诉@一點(diǎn)。表1和圖2說明了最后一輪協(xié)商一致的結(jié)果。 

ECPD中每個(gè)問題的得分使用Likert量表獲得，Likert量表評(píng)估可接受性和可用性（n = 10）。在小組成員中，只有2％在社會(huì)歷史部分的問題清晰度方面未定，總共98％的患者同意該工具易于使用。

ECSD收集工具。 EC手術(shù)數(shù)據(jù)（ECSD）工具包括突出的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)，組織學(xué)和術(shù)前/術(shù)后特征。包括人體特征如體重指數(shù)（BMI）。選擇身體質(zhì)量指數(shù)代替腰臀比或腰圍，因?yàn)槠淦毡槭褂煤椭噩F(xiàn)性。盡管所有人體測(cè)量（BMI，腰臀比，腰圍和臀圍周圍）都被發(fā)現(xiàn)與EC風(fēng)險(xiǎn)增加密切相關(guān)（Friedenreich等，2007），腰臀比或腰圍的準(zhǔn)確數(shù)據(jù)需要額外的努力使用醫(yī)療團(tuán)隊(duì)相同的參考點(diǎn)，因此準(zhǔn)確的數(shù)據(jù)收集不可能普遍可行。在最近的一項(xiàng)研究（Painter等，2016）中，BMI被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)因素，與EC與腰臀比相關(guān)。術(shù)前成像細(xì)節(jié)有助于評(píng)估局部擴(kuò)散和排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。子宮內(nèi)膜活檢和最終組織學(xué)結(jié)果之間的差異已被證明與較差的生存結(jié)果相關(guān)（Werner等，2013）;因此，術(shù)前活檢結(jié)果很重要。與結(jié)果相關(guān)時(shí)，手術(shù)后的分期細(xì)節(jié)，包括手術(shù)結(jié)果和最終組織病理學(xué)細(xì)節(jié)是重要的。免疫組織化學(xué)生物標(biāo)志物可用于區(qū)分卵巢癌，子宮頸癌或其他惡性腫瘤，但重要的是與臨床預(yù)后相關(guān)的預(yù)后生物標(biāo)志物（Li等，2013; Kamal等，2016）。以標(biāo)準(zhǔn)方式與生物樣本一起收集的信息自然會(huì)增加生成數(shù)據(jù)的內(nèi)部和外部有效性。應(yīng)定期更新患者資料，包括隨訪和準(zhǔn)確記錄死亡原因，直至完成標(biāo)準(zhǔn)隨訪期（3年（至少）或5年，視當(dāng)?shù)貙?shí)踐而定）。表格分為三個(gè)部分：

            （1）手術(shù)資料：收集樣本時(shí)完成。

            （2）組織病理學(xué)細(xì)節(jié)：最終分期治療后完成。

            （3）結(jié)果數(shù)據(jù)：在隨訪期間記錄，最后在隨訪結(jié)束時(shí)記錄。

 

最終共識(shí)的結(jié)果如表2和圖2所示，其中我們用四分位數(shù)范圍計(jì)算了中位數(shù)。所有小組成員的小組成員之間達(dá)成了高度的一致意見，但一些答復(fù)者認(rèn)為有關(guān)歷史，先前活檢細(xì)節(jié)和樣本收集細(xì)節(jié)的部分不相關(guān)?？傮w來說，96.25％的小組成員同意該工具的不同方面（補(bǔ)充圖S1）。

EC生物樣本工具。收集方法和生物樣品庫條件（處理和儲(chǔ)存）的變化可能改變生物標(biāo)志物分布的分子組成，表達(dá)和穩(wěn)定性（Zander等，2014）; 因此，一致性和嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作程序至關(guān)重要（Moore等，2011）。因此，具有臨床生物樣品庫應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)和知識(shí)的生物工作人員參與了生物樣本形式的設(shè)計(jì)，修訂和獲得最終共識(shí)。只有少數(shù)受訪者認(rèn)為形式的組織處理（子宮和宮外）部分難以理解，而所有受訪者都同意所有其他部分的相關(guān)性和清晰度?？傮w來說，這個(gè)工具的不同方面達(dá)成了94％的協(xié)議。詳細(xì)結(jié)果如表3，圖2和補(bǔ)充圖S1所示。

用于EC研究的組織和液體的收集，加工和儲(chǔ)存的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。 EC研究中研究了不同組織類型（子宮和宮外）和體液類型。這些生物樣本的常規(guī)研究可能涉及使用蛋白質(zhì)組學(xué)，基因組學(xué)和代謝組學(xué)等多種技術(shù)提取待評(píng)估的蛋白質(zhì)，RNA和DNA。最終的SOP設(shè)計(jì)合并了許多可用的單獨(dú)的詳細(xì)方法方案（例如，用于離心，過濾，添加防腐劑以及儲(chǔ)存溫度）。從生物庫獲得這些信息將使科學(xué)家能夠準(zhǔn)確地解讀其數(shù)據(jù)，例如檢查血液，組織，子宮內(nèi)膜液或抽吸物等樣品的代謝特征，并自信地檢測(cè)疾病特異性變化，特別是在多中心研究中（Assfalg等人，2008; Bernini等人，2009）。檢查激素的研究與子宮內(nèi)膜有重要關(guān)系，除了傳統(tǒng)的血液樣本之外，還有一些研究人員研究了非侵入性標(biāo)本，包括唾液和尿液（Shirtcliff等，2001）。非侵入性測(cè)試對(duì)臨床研究特別有興趣，未來工作預(yù)計(jì)將更多地集中在他們身上。

關(guān)于用于EC研究（SOP-ECBS）的組織和液體的收集，處理和儲(chǔ)存的標(biāo)準(zhǔn)操作程序的最終一致意見的結(jié)果細(xì)節(jié)如表4和圖2所示。關(guān)于用戶的一般性協(xié)議友好和工具的相關(guān)性。少數(shù)小組成員回答說，為了清楚起見，可以進(jìn)一步修改組織和血液收集細(xì)節(jié)?？傮w上，83.75％的小組成員同意，8.75％未定，7.5％不同意這一工具的不同部分。

討論

我們已經(jīng)開發(fā)了以證據(jù)為基礎(chǔ)的標(biāo)準(zhǔn)數(shù)據(jù)收集表格ECPD，ECSD（最?。?，ECSD（標(biāo)準(zhǔn)）和SOP-ECBS，包括所有利益相關(guān)者在EC癌癥生物樣品庫中的參與和批準(zhǔn)。最終的工具被一個(gè)大型的多學(xué)科評(píng)審小組批準(zhǔn)，達(dá)成一致后（見補(bǔ)充圖S1），它們作為補(bǔ)充信息公布在這個(gè)開放存取手稿中。因此，他們將免費(fèi)向國際上所有的歐盟研究人員提供。這些工具提供了一種減少收集數(shù)據(jù)中的混雜因素并促進(jìn)更大型多中心研究的方法。

我們選擇要收集的確切信息是基于對(duì)最佳現(xiàn)有證據(jù)的批判性評(píng)估。沒有公開證據(jù)的地方，考慮了專家意見和較大生物庫的SOPs的咨詢。處理血液的離心速度就是這樣一個(gè)例子。

我們使用了一種修改后的德爾菲技術(shù)，該標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)具有多項(xiàng)改進(jìn)，包括多輪反饋，允許相同的小組成員重新評(píng)估或重新考慮初步判斷，參與者匿名性，受控反饋和統(tǒng)計(jì)分析以解釋輪次之間的數(shù)據(jù)。以前已經(jīng)使用了與原始德爾福系統(tǒng)相似的變化，例如限制專家對(duì)專家組的原始問題和變更的響應(yīng)能力以及改變終點(diǎn)的能力（Thompson，2009）。

對(duì)于我們的研究目的，反復(fù)使用同質(zhì)小組是不合理的，原因如下。我們的努力是為不同的終點(diǎn)產(chǎn)生單獨(dú)的形式，例如患者數(shù)據(jù)收集，手術(shù)數(shù)據(jù)收集，組織處理信息和標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)程序。這些明顯需要不同背景的小組成員，具有不同的專業(yè)領(lǐng)域，因此我們的小組成員不是一個(gè)同質(zhì)的組織。

與經(jīng)典技術(shù)的主要偏差是咨詢輪次數(shù)和終點(diǎn)數(shù)。我們的前兩輪是描述性的，以產(chǎn)生不同專家組的意見和想法。我們包括他們的反饋，以產(chǎn)生最終的表格和SOP。在最后一輪的協(xié)商一致意見中，我們向每個(gè)小組成員分發(fā)了一張表格，并附上表格，評(píng)估他們與最終工具的協(xié)議。我們的最后一個(gè)小組包括所有以前小組參與的利益相關(guān)者。通過對(duì)從第三輪和最后一輪獲得的數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析觀察到的高比例的協(xié)議排除了進(jìn)一步的共識(shí)輪回的需要。

更詳細(xì)的是，標(biāo)準(zhǔn)化的手術(shù)數(shù)據(jù)收集將可以全面評(píng)估外科表型數(shù)據(jù)與治療結(jié)果之間的關(guān)系，我們強(qiáng)烈建議使用標(biāo)準(zhǔn)而不是最小的ECSD工具。但是，如果無法保證大量數(shù)據(jù)或樣本的收集或質(zhì)量，則應(yīng)采用最小集合。我們計(jì)劃通過反饋和未來文獻(xiàn)綜述獲取的信息，定期更新這些工具，最初是每年5年，之后5年。在我們的舉措范圍內(nèi)的未來考慮包括建立一個(gè)國際資助的基于網(wǎng)絡(luò)的中央數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)，允許自愿將信息存儲(chǔ)在全球范圍內(nèi)的歐洲研究組織研究人員收集的所有生物樣本信息中。我們認(rèn)為，這種方法可以降低各個(gè)單位的成本和時(shí)間，同時(shí)增加生成的數(shù)據(jù)的可信度，并為更新的協(xié)作提供一個(gè)透明的通用平臺(tái)。

“分子病理流行病學(xué)”（MPE）整合了病理學(xué)和流行病學(xué)，以了解影響癌癥發(fā)生，進(jìn)展和治療反應(yīng)的外源性和內(nèi)源性因素之間的相互關(guān)系。它是癌癥研究中不斷發(fā)展的領(lǐng)域（Ogino和Stampfer，2010）。還開發(fā)了統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來考慮分子病理學(xué)和流行病學(xué)，以確保具有高臨床影響的新發(fā)現(xiàn)。然而，與傳統(tǒng)的分子生物學(xué)研究（Hughes等人，2012; Campbell等，2017）相似的類似挑戰(zhàn)，包括選擇和回憶偏倚，測(cè)量誤差和錯(cuò)誤分類，這些高度影響的MPE研究的產(chǎn)生受到阻礙。組織檢索率和樣本量的變異性導(dǎo)致隨機(jī)和非隨機(jī)選擇偏倚，導(dǎo)致效應(yīng)估計(jì)與寬置信區(qū)間和出版偏倚的巨大差異（Ogino等，2011，2016）。 EC生物庫使用我們的工具將提供一種手段，簡化從表型良好的患者中收集大量標(biāo)準(zhǔn)化的質(zhì)量保證材料。這將反過來促進(jìn)充分動(dòng)力的研究，提供高臨床影響，同時(shí)也促進(jìn)在可接受的時(shí)間范圍內(nèi)可達(dá)到的高質(zhì)量研究。